CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ PSEUDOMONAS AERUGINOSA KHÁNG THUỐC CÓ SẴN HIỆN NAY
Ngày đăng: 01/07/2024 - Lượt xem: 1503

          Những năm gần đây, thế giới đã chứng kiến ​​sự phát triển nhanh chóng của các chủng Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc (MDR) và kháng thuốc mở rộng (XDR) với tỷ lệ từ 15% đến 30% ở một số khu vực. Hầu hết các quốc gia ở châu Âu báo cáo tỷ lệ kháng thuốc trên 10% đối với tất cả các nhóm kháng sinh được giám sát. Theo dữ liệu từ Hoa Kỳ, P.aeruginosa đa kháng là nguyên nhân của 13% các ca nhiễm trùng nặng liên quan chăm sóc y tế. Chính vì vậy, việc tập trung kiểm soát nhiễm trùng, quản lý thuốc kháng sinh và tối ưu hóa trong sử dụng các loại thuốc hiện có là vô cùng quan trọng.

          1. Polymyxin

          Sự kháng kháng sinh ngày càng tăng của vi khuẩn P.aeruginosa kết hợp với việc thiếu các loại thuốc mới đã trở thành mối lo ngại lớn về sức khoẻ trên lâm sàng và trong cộng đồng trên toàn thế giới, đặc biệt trong trường hợp nhiễm P.aeruginosa đa kháng thuốc (MDR), kháng thuốc mở rộng (XDR) và toàn kháng (PDR). Mặc dù các tác nhân mới như ceftolozane-tazobactam và ceftazidime-avibactam đã mở rộng phạm vi điều trị, tuy nhiên polymyxin vẫn tiếp tục là lựa chọn điều trị duy nhất trong một số trường hợp.

          Hai loại polymyxin hiện có sẵn để sử dụng trong lâm sàng là colistin (polymyxin E) và polymyxin B. Các thuốc này được lưu hành vào những năm 1950 và không tuân theo các quy trình phát triển thuốc và giám sát pháp lý chung cần thiết đối với thuốc mới, chính vì vậy kiến ​​thức dược lý cơ bản của chúng ta về hai loại polymyxin này cho đến gần đây vẫn có độ tin cậy kém hơn. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, một lượng đáng kể dữ liệu lâm sàng và tiền lâm sàng về những thuốc này đã xuất hiện. Tính chất hóa học của polymyxin rất quan trọng đối với hoạt động kháng khuẩn của chúng. Polymyxin mang điện tích dương, cho phép chúng tương tác với các nhóm phosphat trong lipid A của lipopolysaccharide (LPS) mang điện tích âm. Polymyxin cũng có các vùng kỵ nước có thể tương tác với LPS. Kết quả của những tương tác này là sự phá vỡ màng tế bào vi khuẩn, đây là bước đầu tiên trong cơ chế hoạt động. Tuy nhiên, cơ chế cuối cùng liên quan đến sự chết tế bào vi khuẩn vẫn chưa được biết rõ.

          Vì colistin và polymyxin B chỉ khác nhau một acid amin duy nhất trong vòng peptide, nên không có gì đáng ngạc nhiên khi chúng có phổ kháng khuẩn tương tự nhau, chủ yếu chống lại trực khuẩn Gram âm. Tuy nhiên, mặc dù có cấu trúc hóa học tương tự nhau, chúng được sử dụng ở các dạng khác nhau khi dùng cho bệnh nhân qua đường tiêm truyền. Polymyxin B được sử dụng trực tiếp dưới dạng kháng sinh có hoạt tính, trong khi colistin được sử dụng dưới dạng tiền chất không hoạt động – colistin metansulfonate (CMS), chất này phải được chuyển đổi thành colistin sau khi dùng. Việc sử dụng một hoặc nhiều polymyxin khác nhau tùy theo khu vực địa lý. Ở châu Âu và châu Úc, dạng duy nhất có sẵn là colistin (ở dạng CMS), trong khi ở Hoa Kỳ, Brazil, Malaysia và Singapore, các bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng colistin hoặc polymyxin B dạng tiêm.

          Câu hỏi liệu liệu pháp phối hợp có thể cải thiện kết quả của bệnh nhân hay không là một vấn đề quan trọng khác cần được xem xét khi sử dụng polymyxin trong điều trị nhiễm trùng do P.aeruginosa MDR/XDR. Dữ liệu từ các nghiên cứu dược động học xác nhận rằng nồng độ colistin trong huyết tương theo gợi ý về liều lượng của Cơ quan Dược phẩm châu Âu (EMA) và FDA là thấp và không đủ để điều trị nhiễm trùng do P.aeruginosa MDR/XDR. Trong một nghiên cứu trên một nhóm bệnh nhân bị viêm phổi do P.aeruginosa XDR cho thấy liệu pháp phối hợp với 2 loại thuốc hoạt tính có tỷ lệ sống sót cao hơn so với liệu pháp đơn trị liệu tích cực, bao gồm cả colistin trong phần lớn các trường hợp. Điều thú vị là, một loạt ca lâm sàng gần đây về nhiễm trùng xương và khớp do P.aeruginosa MDR/XDR cũng cho thấy liệu pháp phối hợp chứa colistin cho kết quả lâm sàng tốt hơn so với β-lactam hoặc colistin đơn trị liệu. Cần có loạt ca lâm sàng lớn hơn và các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với nhiễm trùng do P.aeruginosa MDR/XDR xâm lấn để xác nhận những dữ liệu này. Cho đến lúc đó, các hướng dẫn gần đây của hội đồng chuyên gia về sử dụng tối ưu polymyxin khuyến nghị rằng để điều trị nhiễm trùng P.aeruginosa MDR/XDR, nên sử dụng polymyxin kết hợp với một hoặc nhiều tác nhân bổ sung mà mầm bệnh có MIC nhạy cảm.

         Độc tính trên thận là tác dụng phụ thường gặp của polymyxin đường toàn thân. Tác dụng phụ này làm giới hạn liều lượng của cả hai loại polymyxin (colistin và polymyxin B), mặc dù polymyxin B dường như ít gây độc cho thận hơn. Trong trường hợp của colistin, nồng độ trong huyết tương liên quan đến tổn thương thận chồng chéo với nồng độ cần thiết để có tác dụng diệt khuẩn. Nồng độ colistin trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định (Css) lớn hơn ~ 2 mg/lít được coi là yếu tố nguy cơ độc lập đối với độc tính trên thận do colistin. Những dữ liệu này nêu bật khoảng điều trị hẹp của colistin. Trong trường hợp này, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu có thể là một công cụ lâm sàng hữu ích để tối đa hóa các mục tiêu lâm sàng đồng thời giảm thiểu khả năng gây độc cho thận.

          Trong thực hành lâm sàng và ngay cả trong các hướng dẫn, cả liều lượng và thời gian điều trị nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương đều được lựa chọn theo kinh nghiệm, vì cho đến nay chưa có mục tiêu PK/PD nào được thiết lập. Vì lý do này, điều quan trọng trong tương lai gần là xác định các mục tiêu tối ưu để tối ưu hóa chế độ liều polymyxin đường nội tủy.

          2. CarbapenemCác β-lactam kháng pseudomonas cổ điển khácAminoglycosideFosfomycin

          Giống như tất cả các loại kháng sinh β-lactam, carbapenem có hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào thời gian. Các nghiên cứu in vitro và in vivo khác nhau đã xác định thông số PK/PD có tính dự báo hiệu quả cao nhất là phần trăm khoảng cách dùng thuốc mà nồng độ thuốc trong huyết thanh ở dạng tự do hoặc không liên kết vượt quá MIC đối với mầm bệnh ( f T > MIC). Các nghiên cứu PK/PD in vitro và in vivo ban đầu xác định f T > MIC ≥ 40% là giá trị tối ưu cho hoạt tính diệt khuẩn của carbapenem.

          Với liều kháng sinh hiện đã được phê duyệt và chế độ tiêm truyền ngắn hạn, khả năng đạt được mục tiêu PK/PD tối ưu trên tất cả các nhóm bệnh nhân và mầm bệnh nhạy cảm là lớn hơn 80%. Tuy nhiên, tỷ lệ này giảm đáng kể trong trường hợp nhiễm trùng do mầm bệnh ít nhạy cảm hơn hoặc thậm chí kháng thuốc, chẳng hạn như P.aeruginosa MDR hoặc PDR. Do đó, cần có các chiến lược mới nhằm đạt được các mục tiêu mong muốn. Trong trường hợp này, nhiều nghiên cứu đã đánh giá các chiến lược dùng thuốc mới, chẳng hạn như tăng liều hoặc sử dụng đường truyền kéo dài.

          Trong một nghiên cứu về nhiễm trùng máu bao gồm 237 chủng P.aeruginosa giảm nhạy cảm với carbapenem, các chế độ dùng thuốc carbapenem khác nhau đã được thử nghiệm: imipenem ở mức liều 0,5-1g/6 giờ trong thời gian truyền 0,5 giờ và 3 giờ, meropenem ở mức liều 1-2g/8 giờ trong thời gian truyền 0,5 giờ và 3 giờ, và doripenem ở mức liều 0,5-2 g/8 giờ truyền trong 1 giờ và 4 giờ. T > MIC 40% được coi là tỷ lệ PK/PD tối ưu. Kết quả cho thấy rằng sử dụng meropenem ở mức liều 2 g/8 giờ được truyền trong 3 giờ và doripenem ở mức liều 1 g/8 giờ được truyền trong 4 giờ cho thấy hiệu quả tốt nhất chống lại P.aeruginosa giảm nhạy cảm với carbapenem.

          3. Các β-lactam kháng pseudomonas cổ điển khác

          Có rất ít dữ liệu liên quan đến vai trò của các β-lactam kháng pseudomonas cổ điển như cefepime, ceftazidime, piperacillin-tazobactam và aztreonam trong đơn trị liệu chống lại nhiễm trùng do P.aeruginosa MDR/XDR. Aztreonam có thể là một lựa chọn khả thi để điều trị vi khuẩn Gram âm sản sinh Ambler B MBL, bao gồm cả P.aeruginosa. Trong một nghiên cứu bao gồm 9 bệnh nhân nhiễm Pseudomonas sinh MBL được điều trị bằng colistin dạng tiêm truyền kết hợp với aztreonam hoặc piperacillin-tazobactam, đã có 7 bệnh nhân (77,8%) có kết quả tốt trên lâm sàng.

         Một số báo cáo trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch bị nhiễm trùng vết thương do P.aeruginosa MDR đã được điều trị thành công bằng aztreonam liều cao truyền liên tục (8,4 g/ngày). Một báo cáo trường hợp khác mô tả một bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo đã phát triển nhiễm khuẩn huyết P.aeruginosa MDR với MIC cefepim là 16 mg/lít và đã được điều trị thành công với chế độ truyền kéo dài (3 giờ) loại kháng sinh này. Một số thử nghiệm kết hợp in vitro, chẳng hạn như thử nghiệm với cefepime-tobramycin và cefepime-aztreonam , đã cho thấy tác dụng cộng thêm hoặc tác dụng hiệp đồng chống lại P.aeruginosa MDR.

          4. Aminoglycoside

          Một số aminoglycoside vẫn có tác dụng chống lại một số chủng P.aeruginosa MDR/XDR. Mặc dù chúng có thể được sử dụng đơn trị liệu trong các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, nhưng aminoglycoside có thể được sử dụng kết hợp với các kháng sinh khác để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng hơn do P.aeruginosa MDR/XDR gây ra.

          Về mặt dược lực học, nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh rằng aminoglycoside có hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và giá trị nồng độ đỉnh Cmax/MIC ≥ 8 đến 10 là giá trị PK/PD cho hiệu quả tốt nhất. Giá trị này phải đạt được trong 24 đến 48 giờ đầu điều trị. Chỉ số PK/PD này có liên quan đến tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng tốt hơn trong một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do P.aeruginosa không phải chủng MDR hoặc XDR. Một chiến lược được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do P.aeruginosa XDR gây ra là sử dụng liều rất cao aminoglycoside kết hợp với kỹ thuật thanh lọc thận liên tục để ngăn ngừa nhiễm độc thận. Kết quả cho thấy tỷ lệ sống sót cao, mặc dù số lượng bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu còn hạn chế.

          Trong trường hợp nhiễm trùng nặng hoặc sâu như viêm phổi hoặc viêm màng não do P.aeruginosa MDR hoặc XDR, có thể sử dụng các đường dùng khác cho aminoglycoside. Để điều trị viêm phổi, amikacin dạng hít cho phép đạt được nồng độ thuốc cao tại vị trí nhiễm trùng và ngăn ngừa phơi nhiễm toàn thân cao có khả năng gây độc tính toàn thân. Tuy nhiên, việc sử dụng kháng sinh dạng hít (polymyxin hoặc aminoglycoside) hiện chỉ được khuyến cáo như một liệu pháp bổ trợ cho các bệnh nhiễm trùng do trực khuẩn Gram âm chỉ nhạy cảm với aminoglycoside hoặc polymyxin và kết hợp với các thuốc dùng đường toàn thân khác.

          Viêm màng não là một bệnh nhiễm trùng khó điều trị khác. Hiệu quả của aminoglycosid đường tĩnh mạch bị hạn chế do khả năng thấm kém vào hệ thần kinh trung ương, dẫn đến nồng độ thấp và không đủ tại vị trí nhiễm trùng. Trong những trường hợp này, có thể cần sử dụng aminoglycoside đường não thất. Một trường hợp viêm màng não sau phẫu thuật gần đây do P.aeruginosa PDR gây ra đã được điều trị thành công bằng phối hợp cefepim truyền tĩnh mạch liên tục kết hợp với amikacin đường tĩnh mạch và đường não thất. Mặc dù chủng này có MIC đối với amikacin là 32 mg/lít nhưng việc đạt được nồng độ 200 mg/lít trong hệ thần kinh trung ương là đủ để giải quyết tình trạng nhiễm trùng.

          5. Fosfomycin

          Do hoạt tính diệt khuẩn in vitro tuyệt vời chống lại nhiều loại vi khuẩn, bao gồm P.aeruginosa MDR, fosfomycin tiêm tĩnh mạch kết hợp với các thuốc kháng sinh khác đã xuất hiện trở lại để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn MDR gây ra. Một lựa chọn điều trị được đề xuất là sử dụng fosfomycin với carbapenem, một sự kết hợp đã cho thấy tác dụng hiệp đồng tốt chống lại các chủng P.aeruginosa khác nhau. Sự kết hợp này cũng cho thấy kết quả lâm sàng tốt hơn, đặc biệt khi carbapenem được truyền kéo dài. Trong một đánh giá có hệ thống về hiệu quả lâm sàng và vi sinh của fosfomycin trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm không lên men MDR, XDR hoặc PDR, liều fosfomycin đối với nhiễm trùng P.aeruginosa dao động từ 2 g /12 giờ đến 5 g/8 giờ kết hợp với các thuốc kháng sinh khác. Cần có nhiều loạt thử nghiệm và lâm sàng hơn để xác định vai trò trong tương lai của fosfomycin đối với các bệnh nhiễm trùng này, bao gồm cả liều tối ưu và các kết hợp có thể có.

Tài liệu tham khảo:

Horcajada JP, Montero M, Oliver A, Sorlí L, Luque S, Gómez-Zorrilla S, Benito N, Grau S. Epidemiology and Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections. Clin Microbiol Rev. 2019 Aug 28;32(4):e00031-19. doi: 10.1128/CMR.00031-19. PMID: 31462403; PMCID: PMC6730496.