Idsa: Điều trị nhiễm vi khuẩn đường ruột Enterobacterales sản xuất Ampc Β-lactamase

Idsa: Điều trị nhiễm vi khuẩn đường ruột Enterobacterales sản xuất Ampc Β-lactamase
Ngày đăng: 13/09/2023 - Lượt xem: 4106

Giới thiệu

AmpC β-lactamase là các enzym β-lactamase serine loại C có thể được sản xuất bởi một số Enterobacterales và vi khuẩn Gram âm không lên men glucose. Quá trình sản xuất ampC ở Enterobacterales thường xảy ra theo một trong ba cơ chế: “cảm ứng” các gen ampC trên nhiễm sắc thể, khử “ức chế ổn định” các gen ampC trên nhiễm sắc thể hoặc sự hiện diện của các gen ampC qua trung gian plasmid. Trong tài liệu này IDSA tập trung vào việc điều trị nhiễm trùng do các loài Enterobacterales có khả năng biểu hiện gen ampC do cảm ứng từ mức trung bình đến cao. Tăng sản xuất enzyme AmpC là kết quả của biểu hiện ampC do cảm ứng, có thể xảy ra khi có mặt các kháng sinh cụ thể và dẫn đến đủ enzyme AmpC trong khoang chu chất để tăng MIC dẫn đến kháng ceftriaxon và ceftazidim. Trong trường hợp này, một chủng Enterobacterales phân lập được ban đầu nhạy cảm với ceftriaxon có thể biểu hiện không nhạy cảm với tác nhân này sau khi bắt đầu điều trị.

Hình 1. Minh hoạ cho biểu hiện AmpC β-lactamase. (Nguồn: Internet)

A. Sản xuất AmpC β-lactamase mức cơ bản.
B. Tăng phiên mã ampC khi có mặt chất cảm ứng là kháng sinh β-lactam
C. Đột biến AmpD kết quả là bất hoạt và tiếp theo là loại bỏ sự ức chế ổn định ampC

Đối với hai cơ chế còn lại (nghĩa là khử ức chế ổn định các gen ampC trên nhiễm sắc thể hoặc sự hiện diện của các gen ampC qua trung gian plasmid), quá trình sản xuất AmpC nói chung là do cấu tạo chứ không phải do cảm ứng. Các chủng phân lập có biểu hiện ampC do cấu tạo dự kiến sẽ có thử nghiệm không nhạy cảm với ceftriaxon và ceftazidim. Do đó, nhiễm trùng do vi khuẩn này thường ít gây ra tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị hơn so với nhiễm trùng do các chủng phân lập có biểu hiện ampC do cảm ứng.

Câu hỏi 1: Những đặc điểm nào cần được xem xét trong việc lựa chọn kháng sinh cho các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể về mặt lâm sàn từ trung bình đến cao do gen ampC cảm ứng?

Kháng sinh β-lactam nằm trong phổ có khả năng gây ra cảm ứng gen ampC. Aminopenicillin (tức là amoxicillin, ampicillin), cephalosporin phổ hẹp (tức là thế hệ thứ nhất) và cephamycin là những chất gây cảm ứng AmpC mạnh. Tuy nhiên, các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao do cảm ứng (ví dụ: Enterobacter cloacae) thủy phân các kháng sinh này ngay cả ở mức biểu hiện ampC cơ bản. Do đó, các chủng AmpC-E phân lập như vậy thường sẽ được thử nghiệm là không nhạy cảm với các loại thuốc này, giúp tránh được tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị.

Imipenem cũng là một chất cảm ứng ampC mạnh nhưng nhìn chung nó vẫn chống lại sự thủy phân của AmpC-E do sự hình thành phức hợp enzyme acyl ổn định. Khả năng cảm ứng của ertapenem và meropenem chưa được nghiên cứu chính thức, nhưng tương tự như imipenem, chúng thường có khả năng chống lại sự thủy phân của AmpC.

Piperacillin, ceftriaxon, ceftazidim và aztreonam là những chất gây cảm ứng AmpC tương đối yếu. Bằng chứng sẵn có chỉ ra rằng mặc dù ceftriaxon và ceftazidim có khả năng hạn chế trong việc tạo ra AmpC, nhưng tính dễ bị thủy phân của các thuốc này khiến chúng không có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do các vi khuẩn có nguy cơ gây cảm ứng AmpC từ trung bình đến cao.

Cefepim có ưu điểm là vừa là chất cảm ứng yếu trong sản xuất AmpC vừa chịu được sự thủy phân bởi AmpC β-lactamase do tạo thành phức hợp enzym acyl ổn định. Do đó, nó thường là một tác nhân hiệu quả để điều trị nhiễm trùng AmpC-E. Fluoroquinolon, aminoglycosid, trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX), tetracyclin và các kháng sinh không phải β-lactam khác không gây cảm ứng ampC và cũng không phải là cơ chất cho quá trình thủy phân AmpC.

Câu hỏi 2: Vai trò của cefepim trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng từ trung bình đến cao do gen ampC cảm ứng?

Cefepim được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng do các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể từ trung bình đến cao (ví dụ: E. cloacae, K. aerogenes và C. freundii) khi MIC của cefepim ≤2 mcg/mL. Carbapenem được khuyến cáo khi MIC của cefepim ≥4 mcg/mL, giả sử tính nhạy cảm với carbapenem được chứng minh, vì có thể có sự đồng sản xuất ESBL.

Cefepim là một oxyminocephalosporin tương đối ổn định với các enzym AmpC và cũng có khả năng gây cảm ứng ampC thấp. Tuy nhiên, một số trường hợp báo cáo về thất bại điều trị của cefepim đối với nhiễm trùng do AmpC-E đã dẫn đến việc do dự khi kê đơn thuốc này.

Không có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm trùng do AmpC-E được điều trị bằng cefepim với liệu pháp carbapenem. Tuy nhiên, một số nghiên cứu quan sát cho thấy rằng việc sử dụng cefepim dẫn đến kết quả lâm sàng tương tự như liệu pháp carbapenem.

Hơn nữa, một phân tích tổng hợp bao gồm bảy nghiên cứu so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân dùng cefepim so với carbapenem đối với nhiễm trùng máu do Enterobacter spp., Citrobacter spp., và Serratiaspp. không tìm thấy sự khác biệt về kết quả lâm sàng giữa các chế độ điều trị này, mặc dù tồn tại sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu, những bệnh nhân bị bệnh nặng có nhiều khả năng được điều trị bằng carbapenem hơn và nguy cơ sản xuất AmpC ở những vi khuẩn này khác nhau tùy theo loài. Xét cả những ưu điểm của cefepim như một hợp chất và không có dấu hiệu thất bại lâm sàng rõ ràng nào trong tài liệu khi dùng để điều trị nhiễm trùng AmpC-E, IDSA xác nhận cefepim là một lựa chọn điều trị ưu tiên cho E. cloacae, K. aerogenes và nhiễm C. freundii với MIC của cefepim ≤2 mcg/mL.

Mặc dù cefepim có thể hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do AmpC-E, nhưng nó vẫn chưa tối ưu đối với nhiễm trùng do ESBL-E. Các chủng Enterobacterales có MIC của cefepim từ 4-8 mcg/mL có khả năng sinh ESBL cao. Trong một nghiên cứu, 89% vi khuẩn E. cloacae phân lập với MIC cefepim từ 4-8 mcg/mL sinh ESBL. Nghiên cứu tương tự đã đánh giá 217 bệnh nhân nhiễm trùng máu do E. cloacae và phát hiện ra rằng tất cả 10 bệnh nhân bị nhiễm trùng do các chủng phân lập sinh ESBL có MIC của cefepim là 4-8 mcg/mL đã dùng cefepim đã tử vong trong vòng 30 ngày. Ngược lại, không có bệnh nhân nào trong số 6 bệnh nhân dùng cefepim để điều trị nhiễm trùng do các chủng cefepim không sinh ESBL có MIC từ 4-8 mcg/mL tử vong trong vòng 30 ngày.

Dựa trên những dữ liệu này, IDSA khuyến cáo nên ưu tiên sử dụng liệu pháp carbapenem (ví dụ: ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin) đối với các bệnh nhiễm trùng do E. cloacae, K. aerogenes và C. freundii với MIC cefepim từ 4-8 mcg/mL.

Câu hỏi 3: Vai trò của ceftriaxon trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng từ trung bình đến cao do gen ampC cảm ứng là gì ?

Ceftriaxon (hoặc ceftazidim) không được khuyến cáo để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng từ trung bình đến cao do cảm ứng (ví dụ: E. cloacae, K. aerogenes và C. freundii). Ceftriaxon có thể là một lựa chọn điều trị hợp lý cho viêm bàng quang không biến chứng do những vi khuẩn này gây ra khi tính nhạy cảm được chứng minh.

Các báo cáo lâm sàng báo cáo khác nhau về tần suất xuất hiện tình trạng kháng ceftriaxon trong quá trình điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất ampC có ý nghĩa lâm sàng từ trung bình đến cao.

Các dữ liệu hiện có cho thấy rằng sự xuất hiện kháng thuốc sau khi tiếp xúc với ceftriaxon xảy ra ở khoảng 8-40% các trường hợp nhiễm trùng do E. cloacae, K. aerogenes hoặc C. freundii. Các nghiên cứu so sánh hiệu quả đề cập đến việc quản lý các bệnh nhiễm trùng được cho là tạo ra AmpC, chủ yếu tập trung vào sự xuất hiện đề kháng ceftriaxon hơn là các kết quả lâm sàng. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã không so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân được cho là nhiễm AmpC-E được điều trị bằng ceftriaxon so với các thuốc thay thế (tức là cefepim). Nghiên cứu quan sát so sánh kết quả lâm sàng của bệnh nhân nhiễm trùng do E. cloacae, K. aerogenes và C. freundii được điều trị bằng ceftriaxon so với các beta-lactam khác còn hạn chế.

Tuy nhiên, vì dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ xuất hiện kháng thuốc đáng kể khi ceftriaxon được kê đơn cho các bệnh nhiễm trùng do các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao (tức là nhiễm trùng do E. cloacae, K. aerogenes, C. freundii), IDSA đề xuất nói chung nên tránh dùng ceftriaxon khi điều trị nhiễm trùng do các vi khuẩn này. Dựa trên mức độ nhẹ của viêm bàng quang không biến chứng và sự bài tiết đủ ceftriaxon qua nước tiểu, ceftriaxon có thể là liệu pháp thích hợp để kiểm soát viêm bàng quang do AmpC-E. Mặc dù ceftazidim ít được sử dụng hơn để điều trị nhiễm trùng Enterobacterales so với ceftriaxon, nhưng cũng nên tránh sử dụng ceftazidim để điều trị các bệnh nhiễm trùng do các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể từ trung bình đến cao, ngoại trừ viêm bàng quang không biến chứng.

Câu hỏi 4: Vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng?

Piperacillin-tazobactam không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do Enterobacterales với nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao do cảm ứng.

Tazobactam ít hiệu quả hơn trong việc ức chế quá trình thủy phân AmpC so với các chất ức chế beta-lactamase mớinhư avibactam, relebactam và vaborbactam. Vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng vẫn chưa chắc chắn. Một phân tích tổng hợp năm 2019 đã tóm tắt kết quả của 8 nghiên cứu quan sát và không xác định được sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin-tazobactam và carbapenem để điều trị nhiễm khuẩn huyết do Enterobacter spp., Citrobacter spp. hoặc Serratiaspp. Tuy nhiên, có khả năng tồn tại sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu và có thể bị nhiễu bởi chỉ định (tức là, những bệnh nhân nặng có nhiều khả năng được kê đơn carbapenem hơn). Trong hai nghiên cứu quan sát bao gồm trong phân tích tổng hợp này, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày ở những bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin-tazobactam cao hơn về mặt số lượng so với những bệnh nhân được điều trị bằng carbapenem.

Do khả năng hạn chế của tazobactam trong việc ức chế quá trình thủy phân AmpC in vitro và ít nhất hai nghiên cứu quan sát xác định tỷ lệ tử vong gia tăng ở những bệnh nhân được kê đơn piperacillin-tazobactam, IDSA đề nghị thận trọng nếu kê đơn piperacillin- tazobactam đối với các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do AmpC-E gây ra. Piperacillin- tazobactam có thể là một lựa chọn điều trị hợp lý đối với các bệnh nhiễm trùng nhẹ như viêm bàng quang không biến chứng.

Câu hỏi 5: Vai trò của liệu pháp không phải beta-lactam trong điều trị nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng là gì?

TMP-SMX hoặc fluoroquinolon có thể được xem xét để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC đáng kể trên lâm sàng gây ra từ trung bình đến cao, bằng đường tiêm tĩnh mạch hoặc đường uống, tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng, nguồn nhiễm trùng và khả năng tiêu thụ, hấp thụ kháng sinh đường uống, sau khi tính nhạy cảm với kháng sinh được chứng minh. Nitrofurantoin, TMP-SMX, hoặc một liều duy nhất aminoglycosid tiêm tĩnh mạch có thể được xem xét đối với viêm bàng quang do AmpC- E không biến chứng.

Vai trò của TMP-SMX hoặc fluoroquinolon trong điều trị nhiễm trùng do AmpC-E (trừ nhiễm trùng đường tiết niệu) chưa được đánh giá chính thức trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu quan sát có độ tin cậy. Tuy nhiên, cả TMP-SMX và fluoroquinolon đều không phải là cơ chất cho quá trình thủy phân AmpC. Liệu pháp giảm dần đường uống bằng TMP-SMX hoặc fluoroquinolon đã được chứng minh là một phương pháp điều trị hợp lý đối với các bệnh nhiễm trùng đường máu do Enterobacterales, bao gồm cả những bệnh do các chủng phân lập kháng thuốc gây ra, sau khi đạt được các mốc lâm sàng thích hợp. Dựa trên sinh khả dụng đã biết và nồng độ bền vững trong huyết thanh của TMP-SMX và fluoroquinolon đường uống, các thuốc này là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm AmpC- E nếu: (1) chứng minh tính nhạy cảm với thuốc uống thích hợp, (2) bệnh nhân ổn định về mặt huyết động, (3) các biện pháp kiểm soát nguồn hợp lý đã được thực hiện và (4) không có mối lo ngại về việc hấp thụ không đủ ở ruột. IDSA khuyến nghị nên tránh chuyển dần sang nitrofurantoin, fosfomycin, doxycycline hoặc amoxicillin-clavulanat đường uống đối với các bệnh nhiễm trùng máu do AmpC-E. Nitrofurantoin và fosfomycin đạt nồng độ kém trong huyết thanh. Amoxicillin-clavulanat và doxycyclin đạt được nồng độ huyết thanh không đáng tin cậy.

Các lựa chọn điều trị ưu tiên đối với viêm bàng quang không biến chứng do AmpC-E bao gồm nitrofurantoin, TMP-SMX hoặc một liều duy nhất aminoglycosid tiêm tĩnh mạch. Các aminoglycosid hầu như được thải trừ hoàn toàn qua thận ở dạng có hoạt tính. Một liều tiêm tĩnh mạch nói chung có hiệu quả đối với viêm bàng quang không biến chứng, với độc tính tối thiểu, nhưng dữ liệu kết quả lâm sàng chắc chắn còn hạn chế. IDSA đề nghị hạn chế dùng fosfomycin đường uống chỉ để điều trị viêm bàng quang do E. coli vì gen fosA, bản chất của một số vi khuẩn Gram âm khác, bao gồm cả các vi khuẩn có nguy cơ sản xuất AmpC từ trung bình đến cao, có thể thủy phân thuốc và có thể dẫn đến thất bại lâm sàng.

Nguồn: Tamma PD et al., Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Infectious Diseases Society of America 2022; Version 2.0.