MỘT SỐ ĐIỂM LƯU Ý KHI KÊ ĐƠN THUỐC CO-TRIMOXAZOL
Ngày đăng: 17/12/2025 - Lượt xem: 158

Co-trimoxazol (trimethoprim-sulfamethoxazol) được lưu hành từ năm 1968, đây là kháng sinh được kê đơn thường xuyên nhất cho nhiễm trùng đường tiết niệu ở Canada. Các chỉ định khác bao gồm điều trị nhiễm trùng do Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii, Stenotrophomonas maltophilia và Staphylococcus aureus kháng methicillin liên quan đến cộng đồng. Ngoài ra, ở những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 giảm do nhiễm HIV, việc sử dụng trimethoprim–sulfamethoxazol liều thấp để dự phòng P. jiroveci và T. gondii có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng cơ hội.

Mặc dù đây là thuốc được nhiều bệnh nhân dung nạp tốt, nhưng nó lại liên quan đến một số phản ứng có hại có khả năng nghiêm trọng. Nhiều tác dụng phụ trong số này hiếm gặp, tuy nhiên một số khác có thể dự đoán được và một số có thể đe dọa tính mạng. Bài viết này cung cấp một cái nhìn tổng quát các độc tính khác nhau liên quan đến co-trimoxazol và đưa ra một thủ thuật ghi nhớ đơn giản -  “NOT RISKY?” – để giúp các nhân viên y tế có thể ghi nhớ các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc này.

N: Neurologic effects – Các ảnh hưởng lên thần kinh

Co-trimoxazol có thể dễ dàng vượt qua hàng rào máu não và liên quan đến nhiều biến cố thần kinh bất lợi, tất cả đều chỉ được mô tả trong các báo cáo ca bệnh. Nhiều trường hợp viêm màng não vô khuẩn (liên quan đến liều cao trimethoprim đơn độc hoặc trimethoprim-sulfamethoxazol) đã được báo cáo, nhiều trường hợp trong số đó liên quan đến những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn hoặc nhiễm HIV từ trước. Cơ chế gây độc chưa được xác định rõ ràng, nhưng người ta cho rằng là một quá trình miễn dịch. Về mặt lâm sàng, viêm màng não do thuốc không thể phân biệt được với các nguyên nhân gây viêm màng não vô khuẩn khác và chẩn đoán được đưa ra khi kết quả xét nghiệm vi sinh âm tính, có mối liên hệ hợp lý với thời điểm bắt đầu dùng thuốc, cải thiện nhanh chóng sau khi ngừng thuốc và không có nguyên nhân nào khác có thể xác định được.

Các tác dụng phụ thần kinh hiếm gặp khác bao gồm mê sảng và các tác dụng nhẹ hơn như run, thường xảy ra trong tuần đầu tiên điều trị và rối loạn dáng đi. Nhìn chung, các triệu chứng thần kinh xảy ra trong vòng vài ngày điều trị liên tục và hết sau khi ngừng Co-trimoxazol.

O: Decreased Oxygen-carrying capacity and Other hematologic abnormalities – Giảm khả năng vận chuyển oxy và những bất thường khác trên huyết học

Một số báo cáo ca bệnh mô tả tình trạng methemoglobin huyết ở những bệnh nhân dùng co-trimoxazol. Mặc dù tác dụng phụ này hiếm gặp, nhưng thành phần sulfamethoxazol có thể gây ra methemoglobin huyết, xảy ra khi hơn 1% sắt heme tồn tại ở trạng thái oxy hóa khử sắt (Fe³⁺ ), thay vì trạng thái sắt (Fe²⁺ ) thông thường. Methemoglobin không thể liên kết oxy, dẫn đến thiếu máu chức năng và da đổi màu xanh tím.

Một số trường hợp rối loạn tạo máu hiếm gặp nhưng có khả năng nghiêm trọng đã được báo cáo sau khi sử dụng co-trimoxazol. Tỷ lệ độc tính huyết học nghiêm trọng chưa được biết rõ, nhưng ước tính dao động từ 1,7–5,5/100.000 đơn thuốc. Việc tạo ra kháng thể kháng phức hợp glycoprotein IIb/IIIa trên tiểu cầu có thể gây giảm tiểu cầu miễn dịch, thường được quan sát thấy trong tuần đầu tiên điều trị và thường hồi phục khi ngừng thuốc.

Mặc dù không phổ biến ở liều điều trị, sự ức chế chuyển hóa folate của trimethoprim có thể gây ra tình trạng giảm bạch cầu và chứng hồng cầu to liên quan đến liều, cả hai đều đáp ứng với axit folinic. Việc theo dõi định kỳ công thức máu toàn phần có thể được khuyến khích ở những bệnh nhân dùng liều cao co-trimoxazol trong thời gian dài.

Cuối cùng, tan máu oxy hóa hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6DP). Mặc dù một số nghiên cứu quan sát nhỏ đã chỉ ra rằng những bệnh nhân bị thiếu hụt này thường dung nạp thuốc mà không gặp khó khăn, nhưng các bác sĩ lâm sàng nên lưu ý đến nguy cơ tiềm ẩn này.

T: Toxic epidermal necrolysis and other hypersensitivity reactions – Hoại tử thượng bì nhiễm độc và các phản ứng quá mẫn khác

Phản ứng đặc ứng qua trung gian miễn dịch thường liên quan đến chất chuyển hóa còn hoạt tính, tạo kháng thể đặc hiệu với thuốc hoặc hoạt hóa tế bào lympho T. Phát ban đơn thuần và hồng ban nhiễm sắc cố định là một số tác dụng phụ phổ biến nhất của co-trimoxazol, xảy ra ở khoảng 3% bệnh nhân nội trú tại bệnh viện dùng thuốc. Ít phổ biến hơn là hội chứng quá mẫn thuốc cổ điển biểu hiện bằng bộ ba sốt, phát ban và các biểu hiện khác trên cơ quan. Các triệu chứng điển hình khác nhau về biểu hiện và mức độ nghiêm trọng, bao gồm các bất thường về huyết học (thường gặp nhất là giảm hoặc tăng bạch cầu lympho, nhưng đôi khi là tăng bạch cầu ái toan), viêm gan ứ mật hoặc viêm gan tế bào gan (có thể tiến triển thành suy gan tối cấp), rối loạn chức năng thận (bao gồm viêm thận kẽ cấp tính), hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc có khả năng đe dọa tính mạng. Nếu chưa từng tiếp xúc với co-trimoxazol trước đó, các phản ứng này thường bắt đầu sau ít nhất bốn hoặc năm ngày điều trị nhưng có thể xảy ra sau vài tuần điều trị kéo dài. Điều quan trọng là, sốt có thể gây hiểu lầm cho bác sĩ lâm sàng bằng cách gợi ý một tình trạng nhiễm trùng chưa được giải quyết, do đó làm chậm việc ngừng co-trimoxazol.

R: Reproductive toxicity – Độc tính trên sinh sản

Acid folic rất quan trọng cho sự phát triển bình thường của thai nhi và nhau thai. Mặc dù tác dụng ức chế dihydrofolate reductase của trimethoprim có tính chọn lọc cao hơn đối với isozyme vi khuẩn so với isozyme người, nhưng tốc độ phân chia tế bào nhanh trong thai kỳ làm tăng tác dụng kháng folate của thuốc ở người. Một loạt các tác dụng phụ đã được mô tả rõ ràng khi sử dụng co-trimoxazol trong thai kỳ và giai đoạn sơ sinh.

Các nghiên cứu đã báo cáo mối liên quan giữa việc tiếp xúc với co-trimoxazol trong ba tháng đầu thai kỳ và nguy cơ dị tật cấu trúc tăng cao. Những dị tật này bao gồm dị tật ống thần kinh, hệ tim mạch và có thể cả khe hở miệng và hệ tiết niệu. Tuy nhiên, nguy cơ dị tật nặng giảm khi bổ sung acid folic. Ở những bệnh nhân tiếp xúc với co-trimoxazol trong ba tháng đầu thai kỳ, nên thực hiện siêu âm chi tiết ở tuần thứ 18–20 của thai kỳ.

Một nghiên cứu bệnh chứng gần đây đã báo cáo nguy cơ sinh con nhỏ so với tuổi thai tăng 60% ở con của những phụ nữ tiếp xúc với trimethoprim-sulfamethoxazol trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba, so với những người tiếp xúc với các thuốc kháng khuẩn đường tiết niệu khác. Việc sử dụng sulfamethoxazol không được khuyến khích cho phụ nữ mang thai từ 32 tuần trở lên do nguy cơ tăng bilirubin máu do thuốc thay thế bilirubin khỏi albumin. Mặc dù không có báo cáo ca bệnh nào mô tả độc tính này trong y văn, nhưng việc sử dụng một loại kháng sinh thay thế nên được cân nhắc trong hầu hết các trường hợp.

Mặc dù nguy cơ chung của bệnh methemoglobin huyết là thấp khi dùng co-trimoxazol, nhưng nguy cơ này có thể tăng lên ở trẻ sơ sinh dưới sáu tuần tuổi do hoạt động của methemoglobin reductase phụ thuộc nicotinamide adenine dinucleotide thấp hơn. Nếu có chỉ định lâm sàng mạnh đối với liệu pháp co-trimoxazol ở trẻ sơ sinh, khuyến cáo nên bắt đầu dùng thuốc sau bốn đến sáu tuần tuổi. Mặc dù trimethoprim–sulfamethoxazol được phát hiện trong sữa mẹ, nhưng việc tiếp xúc qua sữa mẹ dường như an toàn ở trẻ sơ sinh bú mẹ khỏe mạnh.

I: Interactions with other drugs – Tương tác với các thuốc khác

Tương tác thuốc xảy ra khi một loại thuốc làm thay đổi đáp ứng lâm sàng của thuốc khác.

Một số tương tác thuốc liên quan đến co-trimoxazol:

• S-warfarin:

  • Cơ chế tương tác: Ức chế CYP2C9

  • Biến chứng: Tăng INR và tăng nguy cơ xuất huyết

• Thuốc hạ đường huyết đường uống gồm sulfonylurea (glyburide, gliclazide, glimepiride, glipiride) và meglitinides (repaglinide):

  • Cơ chế tương tác: Ức chế CYP2C9 và ức chế CYP2C8

  • Biến chứng: Hạ đường huyết

• Methotrexate:

  • Cơ chế tương tác: Ức chế vận chuyển anion hữu cơ trong ống thận, tăng tác dụng chống folate

  • Biến chứng: Tăng độc tính methotrexate (thiếu máu bất sản, nhiễm độc gan, viêm niêm mạc)

• NSAIDs (ibuprofen, celecoxib, piroxicam):

  • Cơ chế tương tác: Ức chế CYP2C9 và ức chế thải kali qua nước tiểu do trimethoprim

  • Biến chứng: Tăng huyết áp, tăng kali máu

• Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEi), thuốc ức chế thụ thể angiotensin và spironolacton:

  • Cơ chế tương tác: Ức chế thải kali qua nước tiểu do trimethoprim

  • Biến chứng: Tăng kali máu

• Fluvastatin:

  • Cơ chế tương tác: Ức chế CYP2C9

  • Biến chứng: Đau cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân

• Phenytoin (chuyển hoá qua CYP2C9):

  • Cơ chế tương tác: Ức chế CYP2C9 và CYP2C8

  • Biến chứng: Tăng độc tính của phenytoin

S: Sugar (hypoglycemia) – Hạ đường huyết

Ở những bệnh nhân dùng co-trimoxazol, nguyên nhân phổ biến nhất gây hạ đường huyết là do tác dụng tăng cường của liệu pháp sulfonylurea hoặc repaglinide đồng thời. Tuy nhiên, bản thân sulfamethoxazol có thể trực tiếp gây giải phóng insulin từ tuyến tụy, đặc biệt ở liều cao và ở những bệnh nhân suy thận. Điều này có thể phản ánh sự tương đồng về cấu trúc của thuốc với các sulfonylurea. Hạ đường huyết thường phát triển ngay sau khi bệnh nhân bắt đầu dùng trimethoprim-sulfamethoxazol, và tình trạng này có thể chậm lại ở những bệnh nhân suy thận. Để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết, nên cân nhắc giảm liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút.

K: Hyperkalemia and other kidney effects – Tăng kali máu và ảnh hưởng khác trên thận

Co-trimoxazol có thể ảnh hưởng đến chức năng thận theo nhiều cách, có thể dẫn đến tăng kali máu và hạ natri máu, cùng nhiều tác dụng khác đối với thận.

Tăng kali máu

Tăng kali máu lần đầu tiên được phát hiện trong quá trình điều trị bằng co-trimoxazol liều cao cho P. jiroveci, nhưng ngày càng được đánh giá cao như một biến chứng tiềm ẩn ở liều kê đơn thông thường. Đây là một tác dụng phụ có thể dự đoán được và có khả năng gây tử vong khi điều trị bằng co-trimoxazol. Có cấu trúc tương tự như thuốc lợi tiểu giữ kali amiloride, trimethoprim ức chế đào thải kali ở nephron xa. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với 97 bệnh nhân ngoại trú dùng co-trimoxazol, hầu hết bệnh nhân (81,5%) bị tăng nồng độ kali máu, trong đó 6% bệnh nhân bị tăng ở ngưỡng > 5,5 mmol/L) và. Trong số các nghiên cứu quan sát trên bệnh nhân nằm viện, tỷ lệ tăng kali máu (nồng độ kali máu > 5,0 mmol/L) đã được báo cáo là vượt quá 20%.

Tăng kali máu có xu hướng phát triển sau vài ngày điều trị và các yếu tố nguy cơ có thể dự đoán bao gồm bệnh tiểu đường, suy thận, tuổi cao, AIDS, liều trimethoprim cao hơn và điều trị bằng các thuốc khác ức chế bài niệu kali như thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn thụ thể angiotensin và spironolactone. Một nghiên cứu bệnh chứng gần đây trên quần thể 439.677 bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin đã phát hiện ra rằng nguy cơ nhập viện do tăng kali máu tăng gấp 7 lần ở những người dùng trimethoprim-sulfamethoxazol so với những người dùng các loại kháng sinh khác điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu. 

Các tác dụng khác trên thận

Mặc dù không phổ biến như tăng kali máu, việc chẹn kênh natri biểu mô ở nephron xa do trimethoprim gây ra cũng có thể làm tăng nguy cơ hạ natri máu. 

Bệnh nhân suy thận mạn tính có nguy cơ cao gặp các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng co-trimoxazol. Mặc dù ít gặp, thuốc này cũng có thể gây tổn thương thận ở những bệnh nhân khỏe mạnh. Tác dụng phụ này thường biểu hiện dưới dạng hội chứng quá mẫn thuốc, phổ biến nhất là viêm thận kẽ cấp tính. Các triệu chứng điển hình bao gồm sốt, phát ban và nồng độ creatinine tăng cao. Nếu có, tăng bạch cầu ái toan và bạch cầu ái toan niệu hỗ trợ chẩn đoán, nhưng việc không có các triệu chứng này không loại trừ chẩn đoán.

Một cơ chế ít phổ biến hơn mà co-trimoxazol có thể gây tổn thương thận cấp là bệnh lý ống thận tắc nghẽn do kết tủa sulfamethoxazol trong lòng ống. Hiện tượng này đã được mô tả trong một báo cáo ca bệnh nhưng thường liên quan đến các kháng sinh sulfonamid thế hệ cũ.

Y: Why not consider an alternate antimicrobial – Cân nhắc một liệu pháp kháng sinh thay thế

Bên cạnh các lợi ích điều trị, đặc biệt cho bệnh nhân nhiễm HIV và bệnh nhân nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), co-trimoxazol tiềm tàng nhiều tác dụng không mong muốn. Vì vậy, nhằm giảm nguy cơ khi kê đơn co-trimoxazol, cần cân nhắc sử dụng kháng sinh thay thế, đặc biệt trên phụ nữ có thai trong ba tháng đầu, bệnh nhân có thiếu hụt G6DP di truyền hoặc bệnh nhân đang dùng methotrexat.

Nguồn: Ho JM, Juurlink DN. Considerations when prescribing trimethoprim-sulfamethoxazol. CMAJ. 2011 Nov 8;183(16):1851-8. doi: 10.1503/cmaj.111152. Epub 2011 Oct 11. PMID: 21989472; PMCID: PMC3216436.