TỐI ƯU HOÁ CHẾ ĐỘ LIỀU KHÁNG SINH ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN ARC
Ngày đăng: 28/03/2025 - Lượt xem: 95

     Tăng thanh thải thận (ARC) là hiện tượng bệnh lý trong đó thận biểu hiện hoạt động lọc tăng cao hơn mức dự kiến ​​trong điều kiện sinh lý bình thường của chức năng thận. Sự phổ biến của tình trạng này ở nhóm bệnh nhân nặng là hậu quả của phản ứng tự nhiên của cơ thể đối với bệnh, cũng như việc truyền dịch và các liệu pháp dược lý cần thiết để duy trì đủ huyết áp. ARC được định nghĩa khách quan là độ thanh thải creatinin trên 130 mL/phút/1,73 m². Tình trạng tăng cường đào thải thuốc khiến nồng độ thuốc dưới nồng độ trị liệu, do đó sử dụng các phác đồ với liều thông thường có thể dẫn đến thất bại điều trị.

     Một trong những đặc điểm xác định chính của mọi loại kháng sinh là thông số PK/PD của nó. Nói cách khác, đây là những điều kiện nồng độ cụ thể phải được đáp ứng để kháng sinh phát huy tác dụng của nó một cách thích hợp đối với một loại vi khuẩn. Hoạt động kháng khuẩn phụ thuộc vào thời gian hoặc nồng độ. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn gây bệnh cũng rất quan trọng để đánh giá tác động của kháng sinh. Các kháng sinh thể hiện hoạt động phụ thuộc vào thời gian sẽ hoạt động như một hàm số của thời gian ở nồng độ cao hơn MIC (% fT > MIC). Mục tiêu kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ được thể hiện dưới dạng tỷ lệ giữa nồng độ đạt được tối đa và MIC (C max/MIC) hoặc tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ và MIC (AUC/MIC). Việc đạt được các mục tiêu này trở nên khó khăn hơn do bệnh nhân mắc ARC và việc thiếu hướng dẫn về liều dùng cho nhóm bệnh nhân này, điều này có thể dẫn tới hậu quả trên lâm sàng, liều dùng dưới mức điều trị có thể góp phần gây ra tình trạng kháng thuốc kháng sinh. Đặc biệt, ARC có thể gây ảnh hưởng rất lớn đối với các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận như vancomycin (80-90% thuốc thải trừ dưới dạng không đổi qua thận) và kháng sinh phụ thuộc thời gian như nhóm beta-lactam.

1. Vancomycin

     Vancomycin, một loại kháng sinh glycopeptid, là một trong những thuốc kháng khuẩn được lựa chọn để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, đe dọa tính mạng do vi khuẩn Gram dương. Đây là một loại thuốc ưa nước, được bài tiết 80–90% dưới dạng không đổi qua thận và độ thanh thải của nó phụ thuộc rất nhiều vào chức năng thận. Các nghiên cứu dược động học và dược lực học trước đây đã xác định rằng nồng độ đáy vancomycin ở trạng thái ổn định là một chỉ số thay thế tốt cho AUC/MIC, từ đó có tương quan với thành công của điều trị. Thông thường, nồng độ đáy từ 15 đến 20 mg/L được coi là nồng độ thích hợp đối với nhiễm trùng Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) với MIC tối đa là 1 mg/L. Ngoài ra, nồng độ đáy tối thiểu là 10 mg/L được khuyến cáo để ngăn ngừa sự phát triển của tình trạng kháng thuốc. Lý tưởng nhất là đạt được nồng độ đáy trước liều tiếp theo sau khi bệnh nhân đạt trạng thái ổn định hoặc trước liều thứ tư. Các mục tiêu này đạt được thông qua liều dùng dựa trên cân nặng và sử dụng cân nặng thực tế. Hướng dẫn này đề xuất liều dùng từ 15 đến 20 mg/kg mỗi 8–12 giờ, với liều tải từ 25 đến 30 mg/kg là lựa chọn cho những bệnh nhân bệnh nặng cần nhanh chóng đạt được mục tiêu nồng độ đáy trong huyết thanh.

     Hiện nay, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy nồng độ đáy vancomycin trong điều trị không đạt yêu cầu khi sử dụng liều thông thường ở những bệnh nhân biểu hiện ARC. Các nghiên cứu về kết quả lâm sàng của nồng độ vancomycin trong huyết thanh dưới mức điều trị ở những bệnh nhân ARC còn rất ít. Tuy nhiên, có báo cáo rằng ở những bệnh nhân không đạt mục tiêu nồng độ đáy trong điều trị 15–25 mg/L 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị, tỷ lệ tử vong trong bệnh viện cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân đã đạt được mục tiêu nồng độ đáy trong điều trị (OR = 2,1; p = 0,003).

     Nhiều phác đồ liều dùng vancomycin khác nhau đã được đề xuất và thử nghiệm ở những bệnh nhân bị ARC. Trong một nghiên cứu của Vermis và cộng sự, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) đối với vancomycin đã được thực hiện và việc điều chỉnh liều vancomycin dựa trên nồng độ đáy vancomycin 5 ngày sau khi bắt đầu dùng vancomycin. Liều trung bình thành công để đạt được nồng độ đáy trong mục tiêu lần lượt là 42 và 33 mg/kg/ngày ở những bệnh nhân bị ARC và không bị ARC. Các tác giả đề xuất liều nạp là 25 mg/kg, liều tiếp theo là 40 mg/kg/ngày cho những bệnh nhân có CrCl > 130 mL/phút. Tương tự như vậy, kết quả ở một nghiên cứu khác cho thấy cần dùng liều vancomycin lên đến 44 mg/kg/ngày để đạt được nồng độ đáy mục tiêu.

2. Thuốc kháng sinh nhóm beta-lactam

     Kháng sinh beta-lactam chủ yếu được đào thải qua thận do đó bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của ARC. Không giống như vancomycin hoặc aminoglycosid, TDM không phổ biến đối với kháng sinh beta-lactam. Các bác sĩ lâm sàng thường kê đơn các phác đồ được khuyến nghị theo hướng dẫn mà không cần phải tiến hành TDM. Mặc dù việc theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân sau khi kê đơn beta-lactam là phù hợp và có thể chấp nhận được trong dân số nói chung, nhưng việc bỏ qua nồng độ beta-lactam trong dân số ARC, nơi có rất ít bằng chứng và không có hướng dẫn về liều lượng nào được khuyến nghị, gây ra mối đe dọa đáng kể đến thành công của điều trị và kết quả của bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo về tình trạng thất bại trong điều trị beta-lactam (dựa trên việc nồng độ huyết thanh đạt được ở dưới mức điều trị) khi sử dụng các phác đồ liều lượng beta-lactam tiêu chuẩn ở những bệnh nhân bị ARC.

3. Carbapenem

     Carbapenem (như meropenem, imipenem, doripenem và ertapenem) là một họ beta-lactam phổ rộng được sử dụng để điều trị vi khuẩn kháng nhiều loại thuốc. Chúng thể hiện hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào thời gian và hoạt động của chúng có thể được minh họa tốt nhất bằng mô hình dược động học T > MIC. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã báo cáo về việc đạt được mục tiêu kém ở những bệnh nhân ARC sử dụng các phác đồ thông thường. Binder và cộng sự đã báo cáo rằng liều meropenem tiêu chuẩn (500–1.000 mg mỗi 8 - 12 giờ) cho bệnh nhân ở đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) có creatinin ước tính >60 mL/phút dẫn đến AUC meropenem thấp hơn do độ thanh thải tăng lên, điều này cho thấy nhu cầu về phác đồ thay thế trong nhóm dân số này. Tương tự như vậy, Drust và cộng sự đã báo cáo rằng gần 2/3 số bệnh nhân ICU có CrCl > 120 mL/phút cần liều meropenem cao hơn (lên đến 8g/ngày) so với liệu pháp đang được khuyến cáo để đạt được nồng độ meropenem trong huyết tương hiệu quả. Tương tự như vậy, liều doripenem cao hơn đã được đề xuất ở những bệnh nhân ARC.

4. Aminoglycosid

     Aminoglycosid chủ yếu được đào thải qua thận với hiệu quả có thể dự đoán được dựa trên nồng độ huyết thanh. Goboova và cộng sự đã tiến hành phân tích hồi cứu 204 bệnh nhân dùng gentamicin, trong đó 14% bệnh nhân biểu hiện ARC. Các bệnh nhân trong nghiên cứu ban đầu được điều trị bằng phác đồ gentamicin thông thường. Phân tích nồng độ đỉnh gentamicin ở trạng thái ổn định đã xác định được 93% bệnh nhân ARC có nồng độ trạng thái ổn định dưới mức điều trị, cần tăng liều để đạt được mức đỉnh mục tiêu. Điều này làm nổi bật giá trị của TDM trong bối cảnh ARC.

5. Fluoroquinolon

     Fluoroquinolon là một họ kháng sinh khác bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi độ thanh thải của thận. Do có thể dự đoán được liều dùng hiện tại ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy giảm, TDM là không cần thiết. Tuy nhiên, TDM có thể có giá trị khi sử dụng fluoroquinolon ở những bệnh nhân bị ARC và có thể cần liều cao hơn. Ví dụ, khi sử dụng mô phỏng Monte Carlo, liều levofloxacin 1 g mỗi 24 giờ đã được đề xuất cho các bệnh nhiễm trùng do S. pneumoniae, P. aeruginosa và S. aureus ở những bệnh nhân có CrCl > 130 mL/phút (liều thông thường 0,5–0,75 g mỗi 24 giờ).

Bảng 1. Liều dùng một số thuốc kháng sinh gợi ý ở bệnh nhân nặng có ARC

     Tăng độ thanh thải thận là tình trạng phổ biến ở bệnh nhân ICU. Nó có thể khiến cho mức nồng độ kháng sinh dưới mức điều trị dẫn đến thất bại lâm sàng. Do đó, điều quan trọng là phải đánh giá chính xác và thường xuyên chức năng thận ở những bệnh nhân này. Do nhu cầu sử dụng kháng sinh thường xuyên và khả năng nồng độ của chúng có thể bị ảnh hưởng, nên cần tối ưu hóa chế độ dùng thuốc, bằng cách tăng liều tối đa hoặc sử dụng truyền kéo dài hoặc đưa ra quyết định chuyển sang thuốc khác.

Tài liệu tham khảo:

1. Mahmoud SH, Shen C. Augmented Renal Clearance in Critical Illness: An Important Consideration in Drug Dosing. Pharmaceutics. 2017 Sep 16;9(3):36.
2. Chen IH, Nicolau DP. Augmented Renal Clearance and How to Augment Antibiotic Dosing. Antibiotics (Basel). 2020 Jul 9;9(7):393.